Falošné závery z prvého celoplošného testovania

Premiér a jeho suita sa doteraz chvália, že pri prvom celoplošným testovaním znížili počty infekčných ľudí o 58 percent a ešte stále odporúča plošné testovanie lídrom iných štátov. Tvrdiť, že pokles nových prípadov je dôsledkom plošného testovania je však veľmi odvážne, a myslím si, že nikto z odborníkov by za to nedal ruku do ohňa. Nejaký pokles tam skutočne bol, ale treba si uvedomiť, že k znižovaniu počtu pozitívnych prípadov po začiatku celoštátneho štátneho testovania mohli prispieť viaceré skresľujúce faktory (bias).

Prvým, pravdepodobne najdôležitejším bias, ktorý mohol skresliť výsledky, bolo sprísnenie epidemiologických opatrení z polovice októbra (zatvorenie škôl okrem prvého stupňa a materských škôl, či zákaz vychádzania okrem cesty do práce). Dôkazom toho je aj to, že krivka nových prípadov začala klesať ešte pred zahájením plošného testovania.

Ďalším dôležitým faktorom, ktorý prispel k nadhodnoteniu výsledkov bolo to, že v danom čase sa v epidemiologických štatistikách uvádzali len výsledky pozitivity PCR testov. Údaje o počte infikovaných boli skreslené tým, že sa znížil počet testov PCR na 2-3 násobok, pretože zo štatistík vypadli osoby, ktoré mali pozitívne antigénové testy. Väčšina osôb s pozitívnym Ag testom bola totiž umiestnená do karantény po dobu 10 dní spolu so všetkými členmi tej istej domácnosti a nimi vystopovanými kontaktnými osobami, a nepodrobili sa ďalšiemu testovaniu pomocou PCR. Počty PCR testov klesli aj preto, lebo regionálne úrady nestíhali dohľadávať kontakty a vyzývať ich, aby sa išli testovať, čo je problémom aj dnes. Na tomto skreslení výsledkov sa podieľalo aj výrazné zníženie počtu vykonaných testov počas víkendov.

Keďže sa neurobili validačné testy, tak nikto nemôže byť schopný zodpovedne povedať, za čo mohlo antigénové testovanie a za čo sprísnenie epidemiologických opatrení z 15. októbra. Za najstabilnejší parameter preto možno považovať zrejme počty hospitalizácií. Zo štatistických údajov je zrejmé, že na rozdiel od poklesu pozitívnych PCR prípadov, počty hospitalizovaných sa v priebehu mesiaca november výrazne nemenili a výrazný vzostup nastal až začiatkom decembra. Z grafov je tiež vidieť, že nárast pozitívnych prípadov (PCR plus Ag testy) sa začal prejavovať už skôr, cca po jednom týždni od ukončenia druhého kola testovania, ktoré prebehlo 7.-8. novembra. Jedným z hlavných dôvodov tohto nárastu bola zrejme zvýšená mobilita osôb, ktoré mali negatívne antigénové testy, o čom existujú jasné dôkazy. Je pravdepodobné, že k zrýchleniu šírenia nákazy mohol prispieť falošný pocit, že všetci boli pretestovaní a vonku sa už nepohybujú nositelia nákazy. V najhoršom scenári pri menšej ostražitosti mohlo mať teda plošné testovanie na vývoj epidémie opačný než želaný efekt.

Benefity prvého celoplošného testovania

Prvé testovanie potvrdilo predpoklad, že antigénové testy môžu fungovať veľmi dobre vo veľmi premorených oblastiach. Je to aj logisticky dobre zvládnuteľné a armáda to vie koordinovať. Za relatívne nízke náklady (v porovnaní so stratami napríklad z plošného lockdownu) by sa takto dokázalo výrazne zlepšiť epidemiologická situácia v menších oblastiach.

Pred zahájením testovania sa špecificita použitých antigénových testov testov odhadovala pod 99 percent. Výsledky testovania prekvapivo ukázali, že špecificita testov bola nad úrovňou 99,6 percenta, čo je veľmi blízko údajom z príbalového letáka týchto testov. Na prvý pohľad sa môže zdať, že je to blízko 100 percentám, teda že tieto testy sú mimoriadne presné. Problém je, že keď testujeme povedzme štyri milióny ľudí, vyjde z toho 16-tisíc falošne pozitívnych.

Potvrdilo sa tiež, že na miestach s nízkou incidenciou (počtom nových prípadov) sa tieto testy ukazujú ako málo efektívne. Žiaľ, boli aj regióny, ktoré mali prevalenciu 0,3 percenta, čo už je na hrane toho, či ide o falošne pozitívnych alebo reálne pozitívnych vzhľadom na presnosť testov. Dá sa predpokladať do siedmich dní len mierny pokles počtu prípadov, ktoré nájdeme PCR testami, a ani opakované pretestovanie tam nepomôže urobiť zásadný zlom, ako vo veľmi premorených okresoch. Tam by bolo veľmi efektívne, ak by sa pozitívne antigénové testy pretestovali PCR, aby sa zistilo, ktoré sú skutočne pozitívne (je to malý počet a je to zvládnuteľné – stačí, aby príslušné RÚVZ indikovali týchto ľudí na PCR test). Následne by bolo viac dát a mohli by trasovaním dopátrať ešte ďalších ľudí a identifikovať lokálne ohniská.

Výhody antigénových testov pri skríningovom testovaní Covid-19

Podľa Dr.Michaela Mina je čas zmeniť to, čo si myslíme o citlivosti testovania na Covid-19. Úrad pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) a vedecká komunita sa v súčasnosti takmer výlučne zameriavajú na citlivosť testov, čo je miera toho, ako dobre môže jednotlivý test detekovať molekuly vírusového proteínu alebo RNA. Kriticky, toto opatrenie zanedbáva kontext spôsobu použitia testu. Pokiaľ však ide o rozsiahly skríning, ktorý je tak veľmi potrebný pre krajiny ako je USA, je nevyhnutný kontext.

Kľúčovou otázkou nie je to, ako dobre je možné detegovať molekuly v jednej vzorke, ale ako efektívne je možné detegovať infekcie v populácii opakovaným použitím daného testu, ako súčasti celkovej stratégie testovania – citlivosti testovacieho režimu. Režim pravidelného testovania funguje ako akýsi filter Covid-19 tým, že identifikuje, izoluje a tým odfiltruje aktuálne infikované osoby vrátane tých, ktoré sú bez príznakov. Meranie citlivosti testovacieho režimu alebo filtra si vyžaduje, aby sa určitý test hodnotil podľa kontextu, t.j., ako často sa používa, komu sa aplikuje, kedy v priebehu infekcie funguje a či sa jeho výsledky vrátia včas, aby sa zabránilo šíreniu. Viac tu.

Jednou z hlavných výhod Ag testov je, že sú oveľa rýchlejšie a lacnejšie ako PCR testy, vzhľadom na ich nenáročné technické prevedenie. Na druhej strane, antigénové testy nie sú také citlivé ako verzie PCR, ktoré dokážu zachytiť aj nepatrné množstvá vírusovej RNA, alebo jeho fragmentov. Nižšia citlivosť antigénových testov vyvolávala až donedávna obavy medzi odborníkmi, spočívajúce v tom, že tieto testy nezachytia infikovaných ľudí s nízkou náložou vírusu, čo môže mať za následok nekontrolované šírenie infekcie. Zdá sa, že uvedené obavy nemusia byť opodstatnené, pretože schopnosť šírenia vírusu z infikovaných osôb, ktoré nezachytil antigénový test na iné osoby je menšia, lebo majú nízku nálož vírusu. Inými slovami, antigénové testy zachytávajú najinfekčnejšie osoby.

V porovnaní s PCR testami možno nižšiu citlivosť Ag testov pri skríningu asymptomatických osôb považovať za výhodu. Nevýhodou vysokej citlivosti PCR testov je to, že zachytávajú aj osoby, s nízkou náložou, ktoré už nie sú infekčné. PCR test totiž nedokáže rozlišovať medzi vírusom schopným reprodukcie a vírusom, ktorý nie je schopný reprodukcie. Jedným z riešení by bolo upraviť hraničnú CT hodnotu, ktorá sa v súčasnosti používa na rozhodnutie, že je pacient infikovaný. Ktorýkoľvek test s prahovou hodnotou cyklu nad 35 sa považuje za príliš citlivý. Z hľadiska hodnotenia špecifickosti záchytu životaschopného vírusu sa zdajú byť preto antigénové testy špecifickejšie, ako PCR. Inak z epidemiologického hľadiska je tiež bezpečnejšie, keď test poskytuje falošne negatívny výsledok ako falošne pozitívny výsledok.

Veľmi výstižne celú situáciu vyjadril Michael Mina: „Ľudia infikovaní vírusom sú najinfekčnejší 1-2 dni predtým, ako sa príznaky objavia a asi do 5 dní po objavení prvých príznakov. Ale pri súčasných možnostiach PCR-testovania to nebudete robiť dosť často na to, aby ste mali šancu skutočne aj niekoho v tom okne zachytiť.“ „Jedným z riešení by bolo upraviť hraničnú CT hodnotu, ktorá sa v súčasnosti používa na rozhodnutie, že je pacient infikovaný. Väčšina aktuálne vykonávaných testov v USA má hraničnú CT hodnotu stanovenú na úrovni 40 cyklov, niektoré na 37. To znamená, že máte pozitívny nález na koronavírus aj v prípade, ak testovací proces vyžadoval na zistenie vírusu až 40 cyklov, resp 37. Testy s tak vysokými prahovými hodnotami môžu zistiť nielen živý vírus, ale aj genetické fragmenty, zvyšky infekcie, ktoré už nepredstavujú žiadne infekčné riziko – podobne ako keď detektív nájde vlas na mieste činu dávno po úteku páchateľa.“ Viac tu.

Prečo je pri skríningovom testovaní Covid-19 potrebná vysoká frekvencia testov 

Viacero štúdií preukázalo, že prenos SARS-CoV-2 nastáva niekoľko dni po expozícii, keď vrcholí vírusová záťaž. Toto načasovanie zvyšuje dôležitosť potreby vysokej frekvencie testov, pretože test sa musí použiť na začiatku infekcie, aby sa zastavilo ďalšie šírenie, a znižuje dôležitosť dosiahnutia veľmi nízkych molekulárnych limitov detekcie štandardných testov. Problémom môžu byť osoby s počínajúcou infekciou, ktoré majú nízku hladinu vírusu. Keďže nálož vírusu u týchto osôb môže rýchlo stúpať v priebehu niekoľkých hodín, odporúča sa opakovať test 2-3 krát v týždni. Ag testom sa teda môže rýchlo identifikovať väčšina infikovaných osôb, ktoré sú schopné šíriť infekciu na iné osoby. V tejto súvislosti treba pripomenúť, že až donedávna nebolo dostatok dôkazov, či infekčnosť SARS-CoV-2 závisí od veľkosti nálože. Nedávna štúdia priniesla pomerne presvedčivé dôkazy, že čím vyššia je vírusová nálož u pacienta, tým väčšia je pravdepodobnosť, že pacient je nákazlivý.

Uvedená situácia je graficky znázornená na dolnej časti pripojeného obrázka. Test s nízkou analytickou citlivosťou treba aplikovať často a test s vysokou analytickou citlivosťou stačí aplikovať zriedka. Oba testovacie režimy detegujú infekciu (oranžové kruhy), ale iba vysokofrekvenčný test ju deteguje počas prenosového okna (tieňovanie), a to aj napriek nižšej analytickej citlivosti, čo z neho robí účinnejší filter. Na hornej časti obrázka je znázornená časť výsledkov štúdie, ktorá na základe matematického modelovania dokumentovala vyššiu efektívnosť častého testovania. Častejšie testovanie ((A, B) efektívne znížilo reprodukčné číslo R , vyjadrené ako percento, o ktoré je R 0 znížené, 100 × ( R 0 – R ) / R 0 . V porovnaní so žiadnym testovaním (šedé pruhy) ((C, D), surveillancia (dohľad) potláča celkový počet infekcií v oboch modeloch pri testovaní každý deň alebo každé 3 dni, ale iba čiastočne zmierňuje celkový počet prípadov ak bol interval medzi testovaním 1-2 týždne. Viac tu.

Absurdity druhého celoplošného testovania 

Je neuveriteľné, že Matovič a jeho „úžasní“ odborní poradcovia sa nepoučili z chýb pri prvom testovaní. Osobne si myslím, že za najväčšiu chybou bolo to, že testovanie sa neuskutočnilo opakovane po sebe v krátkom intervale. Bolo by to síce finančne nákladnejšie, ale benefit z hľadiska obmedzenia šírenia prenosu a tým zníženia mortality by bol zákonite neporovnateľné vyšší. Na nezmyselnosť druhého celoplošného testovania označovaného z nejasných dôvodov za celoplošný skríning poukázalo viacero odborníkov. Napríklad Martin Hanus, v jeho nedávnom článku nazvanom „Matovičov skríning a čo radí špičkový nemecký virológ Drosten“ napísal:

„Ale ako sme si týmto celoplošným skríningom vlastne pomohli? Premiér Matovič ho promoval s tým, že tak odhalíme nové ohniská, o ktorých sme predtým nemuseli tušiť, čo sa nám vraj po včerajšku podarilo v Revúcej a okolí. To však celkom nesedí, keďže to už predtým vyplývalo z verejných údajov, ktoré dávajú dokopy analytici z Dát bez pátosu. Na konečné výsledky si treba ešte počkať, ale zatiaľ nevidieť, ako zásadne nám má pomôcť fakt, že sme v priebehu dvoch týždňov podrobili jednému antigénovému testu veľkú časť populácie – namiesto toho, aby sme už pred týždňom začali opakovane testovať (ideálne nie raz za týždeň, ale každé štyri dni) v ohniskách ako Revúca.“

Výsledky matematického modelovania naznačujú, že niektoré typy sledovania spôsobia, že niektorí jednotlivci budú zbytočne karantenizovaní. Napríklad zriedkavé použitie citlivého testu nielenže identifikuje 1) osoby s nízkou vírusovou záťažou na začiatku infekcie, ktoré musia byť izolované, aby sa obmedzilo šírenie vírusu, ale 2) osoby v období zotavenia, ktoré majú stále detekovateľný vírus alebo RNA, ale sú pod infekčnou prahovou hodnotou. Izolácia tejto druhej skupiny pacientov nebude mať žiadny vplyv na šírenie vírusu, ale bude mať za následok zvýšené náklady na izoláciu. Použitie sérológie, opakované testovanie s odstupom 24 alebo 48 hodín alebo nejaký iný test na rozlíšenie pacientov s nízkou vírusovou záťažou na vzostupe infekcie od pacientov vo fáze zotavovania by mohlo umožniť účinnejšie rozhodnutia o karanténe. Viac tu.

Záver

Výsledky prvého celoplošného testovania jasne preukázali, čo sa aj vopred predpokladalo, že aplikácia plošného testovania na oblasť s rozdielnym výskytom infekcie zákonite nemôže byť efektívna. Celoplošné sledovanie môže mať význam v regiónoch s vysokou incidenciou, alebo u rizikových skupín.

Najväčšou chybou prvého celopološného testovania bolo, že sa nepostupovalo diferencovane. Epidemiologické opatrenia v krajinách s rozdielnou prevalenciou infekcie by sa mali robiť diferencovane podľa rozsahu výskytu infekcie a nie celoplošne a to môže byť z hľadiska alokácie zdrojov najefektívnejšie. Vďaka chaotickým opatreniam tejto vlády sme sa dostali do situácie, kde bolo potrebné aplikovať ďalší ešte tvrdší lockdown.

Je smutné, že premiér a jeho odborný poradcovia sa nepoučili z chýb prvého celoplošného testovania. Za najväčšiu chybu možno považovať to, že sa ignorovala skutočnosť, že použitie Ag testov na celoplošné testovanie asymptomatických osôb si vyžaduje ich opakovanie niekoľko krát v týždni. V opačnom prípade nemôžu priniesť očakávané výsledky, t.j. obmedzenie asymptomatického šírenia infekcie a znamenajú iba zbytočné šikanovanie občanov a zbytočne vyhodnotené peniaze.

Druhé kolo plošného testovania by teda mohlo mať určitý zmysel, ale iba v okresoch (či dokonca obciach/mestách) s antigénovou pozitivitou nad jedno percento (možno nad 0,8 percenta, ak by bolo dosť zdrojov). Aby takéto testovanie bolo efektívne vyžadovalo by si to však opakované testovanie v intervale kratšom ako štyri dni viackrát po sebe.