Riziká používania núdzovej antikoncepcie – časť 1.

Bratislava 16. januára 2020 (HSP/Foto:TASR/AP-Rich Pedroncelli)

Prednedávnom rezonovala na Slovensku otázka sprísnenia kritérií vykonania chirurgických potratov. Avšak nielen chirurgická intervencia, ale aj hormonálna intervencia (núdzová antikoncepcia) do včasných štádií tehotenstva vedie k stratám ľudských embryí a  k ohrozeniu zdravia žien a zdravia ich potomkov v nasledujúcom tehotenstve. V tejto súvislosti uvedieme niektoré vážne dôvody, prečo by sa používanie núdzovej antikoncepcie a jej voľná dostupnosť mali prehodnotiť

1. Mechanizmus účinku núdzovej antikoncepcie zahŕňa úmrtie embrya pred jeho uhniezdením v maternici (anti-implantačný účinok).

U nás používané preparáty núdzovej antikoncepcie obsahujú buď anti-progestin ulipristal acetát alebo syntetický progestín levonoregestrel. Celkovo sa preferuje tvrdenie, že núdzová antikoncepcia zabraňuje tehotenstvu blokovaním, alebo oddialením ovulácie. Avšak zistenia viacerých nových štúdií poukazujú na anti-implantačný účinok núdzovej antikoncepcie. Ulipristal acetát znižuje frekvenciu ciliárneho rytmu vo vajcovodoch, podobne aj levonorgestrel, čo spomaľuje transport  oplodneného vajíčka vo vajcovode a môže spôsobiť, že dorazí do endometria mimo implantačného okna. Rezultátom je jeho odumretie alebo mimomaternicové tehotenstvo.

Núdzová antikoncepcia obsahujúca levonorgestrel nedokáže blokovať alebo oddialiť ovuláciu, keď sa užíva v najplodnejších dňoch (v neskorej folikulárnej fáze, v čase, keď „hrozí“ LH pík). Naopak, bráni vytvoreniu adekvátneho žltého telieska. Núdzová antikoncepcia obsahujúca ulipristal acetát zabraňuje ovulácii, len keď sa užije v prvý plodný deň. Následne jej anti-ovulačný účinok prudko klesá a stáva sa nevýznamným (8%) 36 hodín pred ovuláciou v najplodnejších dňoch (Brache); jeho znižujúci sa anti-ovulačný účinok nemôže vysvetliť trvalo vysokú účinnosť pri prevencii tehotenstva (≥ 80%), ktorá sa neznižuje v závislosti od toho, ktorý z 5 dní sa užíva po nechránenom pohlavnom styku.

V nedávnej štúdii, ktorú vykonali Lira-Albarrán  a kol., (2017), ženy, ktorým bola podaná núdzová antikoncepcia obsahujúca ulipristal acetát v najplodnejších, pred-ovulačných dňoch, mali normálnu ovuláciu, ale ich endometrium, hodnotené prostredníctvom vzoriek získaných počas implantačného okna, sa stalo nevnímavé voči embryu; celkovo až 1183 génov bola rozdielne exprimovaných v porovnaní s kontrolným, vnímavým endometriom. Závery štúdie sú v súlade s EMA-CHMP-Assessment Report ‘EMEA/ 261787/2009’ (s.8), kde sa uvádza, že ulipristal acetát zabraňuje väzbe progesterónu na jeho receptory, takže génová transkripcia indukovaná progesterónom je blokovaná a „proteíny potrebné na začatie a udržanie tehotenstva nie sú syntetizované.“

Viaceré štúdie pozorovali vyšší výskyt spontánnych potratov u žien, ktoré otehotneli po použití núdzovej antikoncepcie obsahujúcej levonorgestrel v porovnaní so ženami, ktoré ju nepoužili (kontroly). V štúdii, ktorú vykonal Zhang a kol. (2009) bolo riziko zvýšené o 20% (RR = 1.20, P = 0.47). V štúdii, ktorú vykonali De Santis a kol. (2005) sa spontánny potrat vyskytol u 16.8% žien, ktoré otehotneli pri použití núdzovej antikoncepcie obsahujúcej levonorgestrel a len u 3.8% kontrol. V dátach, ktoré boli zozbierané výrobcom núdzovej antikoncepcie obsahujúcej levonorgestrel (Gedeon Richter), bolo počas 6 mesačného obdobia (od 1-7-2008 do 31-12-2008) zaznamenaných 15 spontánnych alebo tichých potratov.

Okrem toho, viaceré štúdie preukázali, že veľká väčšina žien, ktoré otehotneli pri použití núdzovej antikoncepcie, sa rozhodne pre indukovaný potrat. V postmarkentigovej analýze s viac ako 1 miliónom žien užívajúcich urgentnej antikoncepcie obsahujúcej ulipristal acetát (Levy a kol., 2014) bolo hlásených celkovo 376 tehotenstiev, z ktorých 232 (62%) so známym výsledkom o priebehu tehotenstva. Z týchto 232 tehotenstiev  až  151 (65% !) bolo ukončených indukovaným potratom. V štúdii, ktorú vykonali Glasier  a kol. (2010) sa po zlyhaní núdzovej antikoncepcie rozhodlo pre potrat 34 (68%) z 50 tehotných žien. Tieto zistenia môžu objasniť fakt, prečo rozšírené poskytovanie núdzovej antikoncepcie (voľný predaj) neznižuje mieru potratov, dokonca vo Švédsku zvýšená dostupnosť núdzovej antikoncepcie viedla k zvýšeniu v počte potratov.

V súvislosti s potratmi je dôležité upozorniť, že  potrat nespôsobuje „len“  usmrtenie ľudského plodu, ale ohrozuje zdravie matiek a ich detí v nasledujúcom tehotenstve. Nedávna meta-analýza 25 štúdií (Deng a kol., 2018) ukázala, že indukovaný potrat významne zvýšil riziko rakoviny prsníka u matiek (P = 0.01). V štúdii, ktorú vykonali Carlé a kol. (2019), dva a viac indukovaných potratov súviselo s významne zvýšeným rizikom Gravesovej hypertyreózy (P < 0.05). Na nedávnej Alzheimer’s Association International Conference (AAIC) 2018 v Chicagu, výskumníci prezentovali zistenie, že každý ďalší potrat zvýšil riziko demencie o 8 % (HR=1.08) a ženy s 3 a viac potratmi mali  riziko demencie zvýšené až o 47% v porovnaní so ženami, ktoré nemali potrat (HR = 1.47). Ou a kol. (2002) pozorovali o 20% (OR 1.2, P < 0.05) vyššie  riziko akútnej lymfoblastickej leukémie u nulipár (ženy, ktoré ešte nerodili), ktorým bol vykonaný potrat. Známe sú psychické problémy u žien, ktoré podstúpili potrat, a to najmä v mladšom veku.

V štúdii, ktorú vykonali Campaña a kol. (2017), predchádzajúce potraty (spontánne/indukované) súviseli s významne zvýšeným rizikom vrodených chýb u potomkov ako sú gastroschízia (P < 0.001), omfalokela (P < 0.001) a talipes/Konská noha (P < 0.01); dva alebo viac potratov súviselo s hypospádiou (P = 0.001), kým pre rázštep chrbtice iba jeden predchádzajúci potrat (ale nie viacej ako jeden) bol významný rizikový faktor (P = 0.003). Desta a kol. (2019) zistili, že predchádzajúci potrat významne súvisel s nízkou pôrodnou hmotnosťou novorodencov v nasledujúcom tehotenstve (P < 0.05), ktorá súvisela s nízkym Apgar skóre (RR = 2.29, P < 0.05) a skorou novorodeneckou úmrtnosťou (RR = 3.02,  P < 0.05). Podobne aj ďalšie štúdie zistili významnú súvislosť medzi indukovaným potratom a nízkou pôrodnou hmotnosťou novorodencov v nasledujúcom tehotenstve.

Uvedené skutočnosti ukazujú, že diskusie/rozpravy o potratoch by sa mali zamerať nielen na ukončenie života nového ľudského jedinca, ale aj na ohrozenie fyzického a psychického zdravia žien podstupujúcich potrat a zdravia ich detí v nasledujúcom tehotenstve. 

2. Riziko mimomaternicového tehotenstva

Mimomaternicové tehotenstvo je hlavnou príčinou úmrtia matiek počas prvého trimestra gravidity a predstavuje približne 10% všetkých úmrtí súvisiacich s tehotenstvom. Okrem toho, väčšina embryí/plodov umiera alebo je potratených. Shurie a kol. (2018) hlásili, že použitie núdzovej antikoncepcie obsahujúcej levonorgestrel súviselo s významne zvýšeným rizikom mimomaternicové tehotenstva v porovnaní s kontrolami (32.9% oproti 7.2%, P < 0.001).  Po  úprave na históriu používania Depo Provery (injekčná forma antikoncepcie) bolo riziko  mimomaternicového tehotenstva zvýšené viac ako 9-násobne (OR = 9.34, P < 0.001).

V štúdii, ktorú vykonali Zhang a kol. (2015), riziko mimomaternicového tehotenstva po zlyhaní núdzovej antikoncepcie obsahujúcej levonorgestrel bolo takmer 3-násobne vyššie (OR₂ = 2.79, P < 0.05), a toto riziko bolo viac ako 5-násobne zvýšené, keď interval medzi použitím núdzovej antikoncepcie obsahujúcej levonorgestrel a poslednou menštruáciou bol dlhší ako 17 dní (aOR₂= 5.65, P < 0.05). Podobne aj výsledky ďalšej štúdie v Čine (Li a kol., 2014) ukázali, že po zlyhaní núdzovej antikoncepcie obsahujúca levonorgestrel bolo riziko mimomaternicového tehotenstva takmer 5-násobne zvýšené (aOR₂ = 4.87, P < 0.05). Jednou z príčin zvýšeného rizika mimomaternicového tehotenstva po zlyhaní núdzovej antikoncepcie je narušenie ciliárneho rytmu vo vajcovodoch. Li a kol., (2019) zistili, že levonorgestrel znižuje frekvenciu ciliárneho rytmu vo vajcovodoch prostredníctvom zníženia expresie „Transient Receptor Potential Vanilloid 4” kanálov, čo vedie k zadržaniu embryí vo vajcovodoch a následne k tubálnemu tehotenstvu.

Existujú dostatočné dôkazy, že zlyhanie núdzovej antikoncepcie obsahujúcej levonorgestrel významne zvyšuje riziko mimomaternicového tehotenstva, ktoré je hlavnou príčinou úmrtia matiek počas prvého trimestra gravidity a predstavuje približne 10% všetkých úmrtí súvisiacich s tehotenstvom.

3. Vrodené chyby po zlyhaní núdzovej antikoncepcie

Účinnosť núdzovej antikoncepcie nie je stopercentná,  približne 0.3–2.6% žien otehotnenie po použití núdzovej antikoncepcie obsahujúcej levonorgestrel a  0.0–1.8% po použití  núdzovej antikoncepcie obsahujúcej ulipristal acetát. Po jej zlyhaní sú ľudské plody počas skorého tehotenstva vystavené vysokej dávke syntetického progestínu levonorgestrelu alebo ulipristal acetátu, substancie, ktorá má anti-progesterónové účinky. Žiaľ, epidemiologické údaje o súvislosti medzi zlyhaním núdzovej antikoncepcie a rizikom poškodenia plodu sú chabé.

V štúdii, ktorú vykonali Zhang a kol (2014), boli vrodené chyby zistené u 4 detí, ktoré sa počali po zlyhaní núdzovej antikoncepcie obsahujúca levonorgestrel (rázštep pery, hemangióm na tvári, strabizmus/škúliace očí s amblyopiou a dislokácia bedrá) a u 3 detí, ktoré neboli vystavené účinkom núdzovej antikoncepcie (2.1% oproti 1.4%, P > 0.05).

V postmarkentigovej analýze z viac ako 1 miliónom žien, ktoré použili núdzovú antikoncepciu obsahujúcu ulipristál acetát (Levy a kol., 2014) u jedného potrateného plodu bola zistená trizómia 21 (Downov syndróm) a u ďalšieho potrateného plodu bola zistená srdcová chyba.

V štúdii, zameranej na výsledky tehotenstva po zlyhaní núdzovej antikoncepcie obsahujúcej levonorgestrel (Zhang a kol. (2009) z 272 narodených detí u troch boli pozorované  malformácie: dislokácia bedrá, rázštep pery a hemangióm na tvári a u jedného potrateného plodu boli zistené kongenitálne polycystické obličky.

V štúdii, ktorú vykonali De Santis a kol. (2005) z 25 detí vystavených účinkom núdzovej antikoncepcie obsahujúcej levonorgestrel, u dvoch detí boli pozorované neonatálne komplikácie: gastroezofageálný reflux vyžadujúci lekárske ošetrenie a obštrukcia nasolakrimálneho kanálika. V údajoch zozbieraných výrobcom núdzovej antikoncepcie obsahujúcej levonorgestrel bolo počas 6 mesačného obdobia (od 1-7-2008 do 31-12-2008) hlásených 219 nových prípadov nežiaducich účinkov, z ktorých 47 bolo vážnych a pochádzali od regulačných orgánov, zmluvných partnerov a poskytovateľov zdravotnej starostlivosti. Jedenásť z týchto 47 reportov pripadalo  na  vrodené chyby.

Aj keď sa preferuje názor, že núdzová antikoncepcia  nemá vplyv na výskyt vrodených chýb u detí počatých po zlyhaní núdzovej antikoncepcie, hlásené boli viaceré prípady vrodených chýb u detí, ktoré sa narodili po zlyhaní núdzovej antikoncepcie obsahujúcej levonorgestrel. Žiaľ, nie sú k dispozícii štúdie, ktoré by hodnotili dlhodobé účinky núdzovej antikoncepcie na funkčné poruchy exponovaných plodov zahŕňajúce neurologické poškodenia, ako sú mentátna retardácia, autizmus a dlhodobé účinky na poznávacie funkcie a správanie, ktoré sa môžu prejaviť neskôr v detstve.  Okrem toho nie sú k dispozícii údaje o tom, ako syntetické hormóny obsiahnuté v urgentnej antikoncepcii ovplyvňuje epigenetické mechanizmy (metylácia DNA, histonové modifikácie, mikroRNA a pod.), ktoré hrajú významnú úlohu v procesoch implantácie, placentácie a vývinu ľudského plodu.

4. Nežiaduce účinky

V nedávnej analýze vykonanej Inštitútom pre bezpečné liečebné praktiky (Institute for Safe Medication Practices (QuarterWatch, 2018), ktorá použila údaje z FDA Adverse Event Reporting System, bolo v priebehu 2 rokov (2015-2017) zaznamenaných 7 568 nežiaducich účinkov súvisiacich  s použitím núdzovej antikoncepcie, z ktorých 595 bolo závažných (smrť, život ohrozujúce nežiaduce účinky lieku, hospitalizácia v nemocnici alebo predĺženie existujúcej hospitalizácie, pretrvávajúce alebo závažné postihnutie/neschopnosť).

Najčastejším nežiaducim účinkom bolo vaginálne krvácanie (2623 žien, 34,7%), psychické problémy sa vyskytli u 206 žien (2.7%) a 5.4% žien otehotnelo pri používaní núdzovej antikoncepcie. V postmarkentigovej analýze (Levy a kol, 2014) s viac ako 1 miliónom žien užívajúcich núdzovú antikoncepciu obsahujúcu ulipristal acetát, celkovo 553 žien hlásilo 1049 nežiaducich reakcií, z ktorých najčastejšie boli antikoncepčné zlyhanie (282 žien, 26,8%); nevoľnosť, bolesť brucha a zvracanie (139, 13,3%); bolesť hlavy, závraty (67, 6,4%); krvácanie z maternice, oneskorenie menštruácie a citlivosť, napätie a bolesť prsníka (84, 8,0%).

Zaznamenaných bolo 8 vážnych udalostí: mdloby, silné vaginálne krvácanie, vírusová infekcia, výpadok zorného poľa, mozgová príhoda 4 mesiace po použití núdzovej antikoncepcie, nevoľnosť pripisovaná akútnej alergii, záchvaty u pacientky liečenej na epilepsiu a prasknutie ovariálnej cysty. Glasier a kol. (2010) hlásili dva závažné nežiaduce účinky súvisiace s používaním núdzovej antikoncepcie: závrat u ženy, ktorá použila núdzovú antikoncepciu obsahujúcu ulipristal acetát a molárne tehotenstvo u ženy, ktorá použila núdzovú antikoncepciu obsahujúcu levonorgestrel.

Najčastejším vedľajším účinkom bola bolesť hlavy; v skupine žien, ktoré užívali núdzovú antikoncepciu obsahujúcu  ulipristal acetát bolo hlásených  213 prípadov (19.3%) z 1104 žien; v skupine žien, ktoré použili núdzovú antikoncepciu obsahujúcu levonorgestrel bolo hlásených  211 prípadov (18.9%) z 1117 žien. V údajoch zozbieraných výrobcom núdzovej antikoncepcie obsahujúcej levonorgestrel počas 6 mesačného obdobia (od 1-7-2008 do 31-12-2008) bolo hlásených 219 nových prípadov nežiaducich účinkov, z ktorých 47 bolo vážnych a pochádzali od regulačných orgánov, zmluvných partnerov a poskytovateľov zdravotnej starostlivosti. Tieto zahŕňali 11 prípadov vrodených chýb, 15 prípadov spontánnych alebo tichých potratov, 2 prípady trompocytopenickej purpury, a po jednom prípade pankreatitídy, predávkovania sa, kŕčov, venózneho tromboembolizmu a mozgovo-cievnej príhody.

V USA bolo v rokoch  1999-2009 hlásených 13 prípadov nežiaducich účinkov u dievčat mladších ako 17 rokov: neonatálne úmrtie predčasne narodeného dieťaťa, strata vedomia, vracanie a dýchavičnosť, bolesť brucha a mdloby, potrat, závrat, nemenštruačná bolesť žalúdka a vracanie krvou, závrat a  mdloby, vaginálne krvácanie, krvácanie z nosa a menštruácii podobné kŕče,  predávkovanie tabletami od bolesti a 2 prípady pozitívneho tehotenského testu. V  databáze Systému hlásenia nepriaznivých udalostí (Adverse Event Reporting System) bolo zaznamenané jedno úmrtie dospelej ženy.

Uvedené fakty ukazujú, že užívanie núdzovej antikoncepcie súvisí s výskytom nežiaducich účinkov, vrátane tých, ktoré ohrozujú život.

PharmDr. Jozef Laurinec, PhD.

2. časť vedeckých zistení o Rizikách používania núdzovej antikoncepcie